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No se conoce la causa fundamental de los linfomas no hodgkinianos. Existen algunos factores de riesgo, pero no dan cuenta más que de una pequeña proporción de los casos. En la mayor parte de los pacientes no se logra encontrar una causa y, por otra parte, la mayoría de las personas expuestas a alguno de los factores de riesgo no llegan a padecer la enfermedad.
Por tanto, es importante recordar que las personas aquejadas de un linfoma no hodgkiniano no han hecho nada para provocar la aparición de la enfermedad.
Tres de los más importantes factores de riesgo son:
No hay pruebas de que en los linfomas no hodgkinianos se dé alguna asociación hereditaria, por lo que los familiares de los pacientes no tienen más probabilidades de padecer la enfermedad que otras personas. En cuanto al consumo de tabaco, no guarda relación con la aparición de linfomas no hodgkinianos. 
Las infecciones, factor de riesgo de linfoma no hodgkiniano
Se ha comprobado que varias infecciones víricas se asocian a un mayor riesgo de linfoma no hodgkiniano. Son las siguientes:
- El virus de la inmunodeficiencia humana (responsable del VIH/sida)
- El virus linfotrópico humano de tipo 1 (HTLV-1)
- El virus de Epstein-Barr (EBV)
Se ha comprobado que varias infecciones víricas se asocian a un mayor riesgo de linfoma no hodgkiniano
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Los seropositivos para el VIH tienen más probabilidades de padecer linfomas no hodgkinianos que las demás personas. La aparición de un linfoma no hodgkiniano en una persona seropositiva para el VIH puede ser signo de que se está desarrollando un sida clínico.
El aumento del riesgo probablemente se deba a la inmunodepresión que provoca la infección por el VIH. Los linfomas no hodgkinianos relacionados con el sida presentan a menudo características peculiares o aparecen en lugares distintos de los habituales en los demás tipos de linfomas no hodgkinianos.
El virus de Epstein-Barr es un virus muy frecuente que afecta a la mayor parte de las personas en algún momento de sus vidas y produce una infección breve o bien una mononucleosis infecciosa. Sin embargo, en un número sumamente reducido de casos se relaciona con el linfoma de Burkitt y con tipos de linfomas no hodgkinianos asociados a inmunodepresión.
El virus linfotrópico humano de tipo 1 (HTLV-1), originario de Japón y el Caribe, es también una causa sumamente infrecuente de linfoma no hodgkiniano, con un largo intervalo entre la infección por el virus y la aparición de la enfermedad.
Las infecciones bacterianas se asocian con mucha menos frecuencia que las víricas a la aparición de linfomas no hodgkinianos. Sin embargo, la infección por Helicobacter pylori que puede causar úlcera gástrica y afectar al esófago, se asocia a una forma relativamente rara de linfoma conocida como linfoma MALT, y que aparece generalmente en el estómago. Si se administran precozmente antibióticos para erradicar la infección bacteriana, es frecuente lograr la curación de la enfermedad.
Las infecciones bacterianas se asocian con mucha menos frecuencia que las víricas a la aparición de linfomas no hodgkinianos.
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La inmunodepresión, factor de riesgo de linfoma no hodgkiniano
Las personas inmunodeprimidas, cuyos sistemas de defensa están debilitados, corren mayor riesgo de padecer linfomas no hodgkinianos. Esto se debe probablemente a que el control de la multiplicación de los linfocitos B depende de la correcta función de los linfocitos T. Si dicha función está alterada, como ocurre en las personas inmunodeprimidas, los linfocitos B pueden multiplicarse de manera incontrolada y aumentar los probabilidades de que se desarrolle la enfermedad.
Una de las principales causas de inmunodepresión la constituyen los fármacos que se administran para prevenir el rechazo de los trasplantes de médula óseao de un órgano. Las personas que se han sometido a un trasplante de órgano corren mayor riesgo de padecer un linfoma no hodgkiniano.
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